כבר בעת העתיקה ידעו שאם לוקחים את החומר משלפוחית של חולה ודוקרים אנשים בריאים, האנשים שנדקרו יפתחו לרוב מחלה קלה ולא קשה. אבל השיטה הזו הייתה רחוקה משלמות ועדיין נגמרה בהרבה מתים. על רקע זה, שם לב אדוארד ג'נר לקשר בין אבעבועות בקר לאבעבועת שחורות. הדמיון בשלפוחיות רמז על דמיון בגורם המחלה. העובדה שנשים חולבות פיתחו שלפוחיות בידיהן בלבד רמזה שהגורם לשלפוחיות נובע מעבודתן עם הפרות. לבסוף, העובדה שהן לא חלו באבעבועות שחורות רמז על כך שאולי הן נהיו מחוסנות